RIBEIRÃO PRETO — Uma molécula derivada do ácido barbitúrico inibiu fortemente uma enzima essencial do parasita Leishmania braziliensis e não afetou a versão humana da mesma enzima nos testes de laboratório. O composto, chamado 2i, também apresentou atividade contra formas do parasita cultivadas em placa e não foi tóxico para células de defesa humanas usadas na pesquisa.
O estudo foi realizado por pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, no Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos e Fragmentos Moleculares. O trabalho foi publicado no Journal of Medicinal Chemistry.
Como a estratégia funciona
A pesquisa desenvolveu os primeiros inibidores covalentes da diidroorotato desidrogenase, conhecida como DHODH. A enzima participa de uma etapa essencial da produção de pirimidinas, componentes necessários para a formação do DNA e do RNA do parasita.
Os compostos foram planejados para se ligar a uma cisteína localizada no sítio ativo da enzima, identificada como Cys131. Diferentemente de uma interação temporária, a inibição covalente forma uma ligação química com um aminoácido específico da proteína. Segundo Maria Cristina Nonato, a estratégia pode produzir uma ação mais forte e duradoura, desde que o composto reconheça a enzima correta antes de reagir.
Estruturas tridimensionais obtidas por cristalografia de raios X permitiram observar como as moléculas ocupam o sítio ativo e confirmar a ligação com a cisteína. A primeira autora do artigo é Thamires Quadros Froes, que participou do trabalho durante estágio de pós-doutorado sob coordenação de Nonato e Flávio da Silva Emery.
Diferença entre as enzimas
A DHODH do parasita e a humana pertencem a classes diferentes e têm estruturas e mecanismos distintos. A diferença, incluindo a presença e a posição da Cys131, foi usada para buscar maior afinidade pela enzima da Leishmania e menor interação com a proteína humana.
A leishmaniose cutânea provoca feridas e úlceras na pele e é transmitida pela picada do mosquito-palha infectado. A doença não é contagiosa. O tratamento atual continua funcionando, mas pode envolver medicamentos tóxicos, uso prolongado ou aplicação injetável, além de respostas que variam conforme a espécie do parasita, a região geográfica e as características do paciente.
Os compostos estudados ainda não são medicamentos. Eles representam uma etapa inicial para o desenvolvimento de moléculas que possam ter ação mais seletiva e segura.
Próximas etapas
Os pesquisadores pretendem ampliar os testes de toxicidade em células humanas, avaliar a ação contra outras espécies de Leishmania e verificar se os compostos conseguem entrar em células infectadas. Os candidatos mais promissores poderão avançar para estudos em modelos animais, com avaliação de eficácia, segurança, dose e via de administração.
O grupo também busca novos derivados com maior potência e melhores propriedades farmacocinéticas. A pesquisa reúne atividades de planejamento e síntese de moléculas, análises bioquímicas, estudos estruturais e avaliações biológicas, com participação de pesquisadores da Unifesp e da organização Drugs for Neglected Diseases initiative.
